アセトアミノフェンとCOX

シクロオキシゲナーゼ（COX)にはCOX-１とCOX-2があり、最近になってCOX-3が発見されている。
COX-1酵素の作用を通して生成されるプロスタグランジンは、胃酸から消化管を保護するのを助け、血液凝固において重大な役割を果たす。すべてのNSAIDsは、COX-2阻害薬でさえ、これらのプロスタグランジンの産生を抑える。したがってNSAIDsは胃の内壁を刺激し、消化器の不調、消化性潰瘍、消化管出血の原因になる。
COX-2酵素の作用を通して生成されるプロスタグランジンは、やけど、骨折、ねんざ、打ち身、微生物の侵入といった、損傷に反応して放出されます。この結果が防御反応である炎症。損傷を受けた部位への血流が増加し、体液と白血球に損傷した組織を囲ませ、侵入してくる微生物を除去する。

COX-3は、2002年にシモンズらがアセトアミノフェン（パラセタモール、タイレノール®）に関連する新たなアイソザイムを発見したもので、主に中枢神経系に存在するCOX-1の変種で、アセトアミノフェンなどの鎮痛消炎剤によって阻害される。

アセトアミノフェンの作用機序として、最近発見された新しいタイプのシクロオキシゲナーゼであるＣＯＸ-３を通して、シクロオキシゲナーゼ生合成を阻害する効果があるとされている。ＣＯＸ-３はヒトでは心臓と大脳皮質に多く存在するとされているが、アセトアミノフェンは中枢のＣＯＸ-３のみを特異的に阻害することにより解熱鎮痛作用を発揮すると考えられるようになってきた。

一方、こんな動物実験がある。ＣＯＸ-３は脳内の内皮細胞に多く存在することから、培養されたラットの脳内皮細胞（ＣＥＣｓ）でのプロスタグランジン生成に対しアセトアミノフェンの影響を調査したところ、アセトアミノフェンは用量依存的に、ラット脳内皮細胞でベースのまたはＬＰＳにより誘発されるＰＧＥ２生成をそれぞれのＩＣ５０である１５．５μＭ及び６．９μＭで阻害した。アセトアミノフェンは、６－ケトーＰＧＦ（１α）とトロンボキサンの生成も同じように阻害した。ＬＰＳによる刺激によりＣＯＸ-１及びＣＯＸ-３以外のＣＯＸ－２の生成を増やさなかった。加えて、選択的なＣＯＸ-２阻害剤ＮＳ３９８（１μＭ）は、ＬＰＳ誘発ＰＧＥ２生成阻害により、アセトアミノフェンと同等に効果的であった。アセトアミノフェンは３つのＣＯＸアイソフォームと一酸化窒素合成酵素の出現に影響しなかった。ＬＰＳ刺激の単離脳微小血管において、アセトアミノフェンはＰＧＥ２生成を阻害したことから、アセトアミノフェンはＣＯＸ-２に働き、ＣＯＸ-１及びＣＯＸ－３に対しては作用はなかったと考えられる。
これは動物実験であり、アセトアミノフェンの作用機序がどうなのかについては今だにはっきりとわかっていない部分がある。
ただ、他のＮＳＡＩＤｓに比べると胃腸障害などの副作用は少ないようだ。しかし、アセトアミノフェンの一部は、ＣＹＰ２Ｅ１によって代謝されN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンという肝毒性の高い物質を産生する。これによりアセトアミノフェンは重篤な肝機能障害を引き起こすことが懸念されている。大酒呑みはCYP2E1が誘導されているのでアセトアミノフェンの代謝が促進されると考えられる。するとその代謝産物であるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンができてくるので大酒呑みはアセトアミノフェンによる肝毒性の副作用が発現する可能性は高いと思われる。