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★個別化医療実現に向けた3つのアプローチ★
●ゲムノベース ⇒ 薬物療法への利用(薬物代謝能予測による患者層別化、標的分子感受性による患者層別化、低頻度・重篤副作用の回避、予防医療、予測医療(疾患への易罹患性予測) ○生殖細胞系列のゲノム配列 親から子に伝わり全組織で同一かつ生涯にわたり不変のゲノム応報に基づいて個別化医療を目指す ○ゲノミクス(ゲノムDNAの多型・変異) ●オミックスベース ⇒ 薬物療法への利用(標的分子の質・量による患者層別化)、精密医療(Precision Medicine)(疾患の進展状況・患者状態の精密把握)、先制医療(Preemptive Medicine)(病状顕在化前の積極的介入治療) ○体細胞・病変部位のオミックス情報 ○ゲノミクス(染色体の屁に・重複・欠損・転座) ○エピジェノミクス(DNA・ヒストン修飾) ○トランスクリプトミクス(mRNA、ncRNA) ○プロテオミクス(タンパク質) ○メタボロミクス(代謝産物) ○その他のオミックス ●システムベース ⇒ 新しい疾患概念の確立(新しい治療戦略への応用・新しい創薬ターゲットの探索) ○生体シュミレーション(多重オミックス準拠) ○システム生物学 ○システム病理学 【用語等】 ○個別化医療・オーダーメイド医療 米国のFDAでは、「personalized medicine」という言葉が使われています。直訳すると「個別化医療」ということになりますが、わかりやすいということで、シカゴ大学の中村祐輔先生が「オーダーメイド医療」としたということです。専門家だけでなく消費者である国民にもわかってもらうためということでオーダーメイド医療とされたようです。 オーダーメイド医療は、その名のとおり、遺伝子検査などから個々の生理的状態や疾患の状態などを考慮して最適な予防法や治療法を可能としていく医療のことで、自分の体にぴったりあった洋服のオーダーメイドに似ています。診断に基づき、同じ量の薬を投与するというのではなく、個人個人により薬との相性があり、強い副作用がでてしまう人もいます。 遺伝暗号の違いを明らかにすることによって、一歩ずつ進んできています。最終的には、患者にとって最も効果があり副作用が発現する可能性が最小となるように、薬の種類や投与量・投与方法を決定していきます。 特に、遺伝子診断などに基づく治療の個別化に関して使用されることが多く、年齢・性別・体重・腎機能などを考慮した薬物投与設計も広義ではオーダーメイド医療の手法の一つになります。 オーダーメイド医療が活用されている例 : 乳がん、胃がん、大腸がん、非小細胞肺がん、B細胞性非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍 ○テーラーメイド医療との違いは? 根本的には同じですが、テーラーメイドというと高級な服を金持ちが注文する形で、庶民的ではないイメージになってしまいます。またテーラーつまり売り手側が主役になってしまっていることから、意味合い的には同じオーダーメイドとテーラーメイドですが、若干のニュアンス的なところから、オーダーメイドと呼ばれることが多くなっています。 ○個別化医療とオーダーメイド医療の違いとは? 個別化医療は、FDAでも使われている personalized medicinal の直訳表現ですが、ホリスティック医療の代替医療関連の分野だと、意味合いが違ってきたりする場合があります。「これは患者ひとりひとり、すべて治療を変えるという意味ではない。今よりもっと患者を細分化して、それぞれの層にあった治療をするということだ」というように注意書きがあったりする場合もありますが、若干違ったニュアンスの意味合いをもつ場合があるということです。「カスタムメード医療」(Custom-made Medicine)も同様にほほ同意で使われます。 ○コンパニオン診断薬 オーダーメイド医療では、個別に検査を行い、患者さんをグループ分けし、効果が高く副作用が少ないグループに対して薬を投与していくことになりますが、この薬を投与する前に行われる診断薬を使った検査に用いられる診断薬が、コンパニオン診断くすりです。コンパニオンなどで「ともなう」という意味があり、治療薬に伴うという意味合いがこめられています。つまり薬の効き方副作用のでかたにより、治療薬を使う前のグループ分けに用いられる診断薬です。 ○PHC Peersonalised Healthcare の略で、個別化医療つまりオーダーメイド医療と同じ意味で使われます。 ○バイオテクノロジー(遺伝子工学) 遺伝子改変技術で、DNAを切ったりつないだり入れ替えたりして、生物の性質や正当をコントロールします。 発酵醸造産業や植物生産性向上に用いられますが、有効な遺伝子を大腸菌などの増殖力にすぐれた細胞に組み込むことで、その遺伝子のコピーを大量に短時間で生産できる技術が開発されました。 この技術により化学合成では作れなかった医薬品を微生物に作らせることができるようになりました。 バイオの応用としては、体の中で不足している成分を補充する医薬品 : インスリン(糖尿病)、赤血球増殖因子(腎性貧血)、白血球増殖因子(ガン)があります。 ○バイオ医薬品 タンパク質などの複雑な構造をした医薬品は、遺伝子工学を応用した方法で微生物や動物細胞に作らせています。 エリスロポエチン(赤血球産生促進で、腎性貧血患者治療):ハムスターの細胞にエリスロポエチンを作る遺伝子を組み込む インターフェロン(がん・C型肝炎に使用):大腸菌などにインターフェロンを作らせる遺伝子を組み込む ○ゲノム創薬 ゲノム創薬とは、かいどくされたヒトゲノム情報を、病気にピンポイントで効果を発揮する医薬品の開発につなげようとする分野の技術です。 ○ゲノミクス ゲノミクス(genomics)は、ゲノムと遺伝子について研究する生命科学の一分野。ゲノム情報をシステマティックに取り扱う。 ゲノミクスは1980年代に現れ、1990年代のゲノムプロジェクトの開始とともに発展した。ヒトゲノムのおおまかな配列はヒトゲノムプロジェクトによって2001年前半に解読されています。 ポストゲノムプロジェクトのゲノミクスとして、さまざまな生物種のゲノムを比較することで、進化の解明を試みる比較ゲノミクスや、RNAiなどによる遺伝子阻害から、全体論的な機構解明を行う機能ゲノミクスなどがあし、ゲノミクスではバイオインフォマティクスや遺伝学、分子生物学をツールとして用いるとともに、システム生物学のツールとしても用いられています。 ゲノミクスは医療の分野に新たな治療法を提供してきている(ファーマコゲノミクス)。食品(ニュートリゲノミクス)や農業の分野へも応用されています。 ○ゲノム ゲノム(genome)は実は、遺伝子(gene)と染色体(chromosome)の合成語で、DNAのすべての遺伝情報のことです。ゲノムは生物が生きていくために必要な遺伝情報の1組をいい、構造としては染色体の1セットに相当します。 遺伝とは、たとえば耳の形が似ている、ある病気にかかりやすいなどの、親の生物学的な特徴が子供に伝わることで、それを伝えるDNAの特定の部分が遺伝子です。 デオキシリボースという糖とリン酸がつながった一定の法則で4種類の塩基(アデニン・チミン・グアニン・シトシン)が並んで結合している鎖であるDNAは、二重らせん構造の鎖状に集合して染色体を細胞核の中で形成し、それが細胞分裂して増殖する際に、もとの細胞をコピーして新しいさいぼうをつくる遺伝情報になっていて、さまざまな蛋白質をつくる指示が組み込まれています。ヒトの身体は約60兆もの細胞で構成されていて、個々の細胞での遺伝子は、そこでどのような蛋白質を作るのか、どのような役割をする細胞になるのかを命令していきます。 ○ポストゲノム ヒトゲノム計画による成果を活用する研究で、その中心にゲノム創薬があり、cDNA解析・バイオインフォマティクス・プロテオーム解析という3つの方向性があります。 「cDNA解析」は、DNAそのものの遺伝子機能を解析する研究で、ゲノムの基礎的研究と言われています。cDNAは、遺伝子がつくった自分のコピーのことで、このコピーを使用して解析していきます。 「バイオインフォマティクス」は、生命情報科学で、アミノ酸配列・たんぱく質立体構造・DNA配列などが生命関連情報になります。これらをデータベース化し医薬品創薬につなげようという研究です。 「プロテオーム解析」は、ヒトが正常な時の細胞と病気にかかっている時の細胞プロテオームを解析比較して、病気に関連したたんぱく質を見つけていこうというものです。プロテオームはさいぼうの中のたんぱく質の総称です。 ○SNP(スニップ) SNPは、親から子へと遺伝的に継承されるもので、人によって異なることが発見されている一部のDNAの塩基配列の変異部分です。つまりSNPは個人の体質や特性の違いを決定し、個人や民族特有の病気にも関連しているものとされ、ゲノム創薬研究の重要な部分になっています。 ○DNAチップ 塩基配列がわかっている1本鎖DNAをシリコンチップやガラス板上に整列されて固定したもので、ジーンチップとかDNAマイクロアレイと呼ばれることもあります。SNP解析に伴う遺伝子鑑定や病気に関連する遺伝子研究等に使用される研究しやすいように処理されたDNA標本といえるでしょう。 ○HapMap(ハプロタイプマップ)と1000ゲノムプロジェクト まったく同じDNAを持った人間は、一卵性双生児を除いてはいないとされています。そしてDNAの違いは遺伝番号のバリエーションと呼ばれています。この遺伝子番号の倍e-ションの組み合わせがハプロタイプでこれおマップ化したものが、HapMapです。 ヒトの遺伝子情報の解読は「国際ヒトゲノム計画」として米・日・英・仏・独・中の16の研究機関が参加して1990年にスタートし、ヒトの細胞閣内にある染色体に役30億対の塩基配列が存在することがわかり、病気に関連する遺伝子が新たに約100種類発見されています。そしてヒトのDNAは99.9%までが同じで、のこりの0.1%が異なっていることもこの研究によって明らかになりました。そしてこの異なる部分に、ヒトの病気に関する個人差や人間の多様性の秘密があるということが示唆され、ヒトゲノム計画の終了に続いて、HapMap(ハプロタイプマップ)のデータが発表され、疾病関連遺伝子のマップを作成していこうという国際共同研究「1000ゲノムプロジェクト」がスタートしています。 ○次世代DNAシーケンサー(配列解読装置) 次世代DNAシーケンサーとは、「第1世代シーケンサー」と対比させて使われている用語で第2世代、第3世代、第4世代と分類することにします。 *第1世代シーケンサー Sanger シーケンシング法を利用した蛍光キャピラリーシーケンサー *第2世代シーケンサー DNAポリメラーゼまたはDNAリガーゼによる逐次的DNA合成法を用いて、蛍光・発光など光検出により、超並列的に塩基配列を決定する *第3世代シーケンサー DNA1分子を鋳型としてDNAポリメラーゼによりDNA合成を行い、1塩基ごとの反応を蛍光・発光などの光で検出することにより、リアルタイムで塩基配列を決定する *第4世代シーケンサー 蛍光・発光など光検出以外の検出方法により、超並列的に塩基配列を決定する ○ポジショナル・クローニング 1980年代に開発された病気の原因遺伝子を探索する方法。 「マイクロサテライト多型マーカー」を目印に「病気の原因遺伝子と多型マーカーが、同じ染色体上にある状態(連鎖という)」を見つけ出して、原因遺伝子の位置と配列を段階的に突き止めていく手法。ハンチントン病やパーキンソン病などをはじめ、1000を超える疾患の原因遺伝子が、この手法によって明らかにされました。 ○マイクロサテライト多型マーカー 染色体には、ある個人によって、特定の短い塩基配列の繰り返しの数が異なる領域がたくさんありますが、、既知のものを「マイクロサテライト多型マーカー」と総称しています。 ○GWAS 「数多くの遺伝子による疾患」の場合は、ポジショナル・クローニングによってその位置を突き止めることが困難となります。GWASは、ヒトの全ゲノム中に1000万種以上もあるといわれるSNPs(一塩基多型:ゲノム上で一塩基だけが他のものに置き換わっている変異のうち、特定の集団の1%以上にみられるものをいう)の代表的なものをマーカーとして使い、特定の個人が全ゲノム中にどのようなSNPsをもつのかを網羅的にあぶり出していく手法です。つまり患者と健常者のSNPsの頻度に有意な差が見出されれば、それが感受性遺伝子の候補になります。現在のGWASでは、そのうちの特定の約100万種のSNPsを解析できる手法(アレイシステム)が汎用されていて1人分のSNPsを4~5日で検出(タイピング)することが可能で、同時に48人分を並行して解析できるようになっています。 ○抗体医薬品 抗体の働きを利用した医薬品 病気の原因となっている特定の抗原に結合する抗体を利用した医薬品で、特定の抗原(分子)を標的としているので、分子標的薬と呼ばれます。 さらに人の遺伝子を解析する技術が開発され、病気に関連する遺伝を特定し、その遺伝子情報を利用した分子標的薬が開発されるようになりました。 抗体医薬品等の分子標的薬とコンパニオン診断薬の組み合わせによるオーダーメイド医療 ○エピジェネティクス 遺伝子の塩基配列の変異を伴うことなく、後天的に遺伝子発現を制御するさまざまなしくみ。 つまり、遺伝子が正常であるにもかかわらず、形質に非可逆的な異常があらわれたとすれば、それはエピジェネティックな異常によって引き起こされた可能性が高いということになります。 ○エピジェノミクス 遺伝子の塩基配列変化を伴わずに遺伝子発現量を変化させるメカニズムに関する研究分野。遺伝子の塩基のメチル化や染色体を構成するタンパク質であるヒストンの化学修飾等。 ○オミックス 生体内分子である遺伝子(DNA)、転写産物(RNA)、タンパク質、代謝産物などの情報を網羅的に収集・解析する研究分野を総称して言います。生体の働きを包括的に理解しようするとき、これら生体内分子の網羅的解析が極めて重要となる。 ○メタボロミクス メタボロミクス(Metabolomics)はメタボローム解析(Metabolomic analysis)とも言われます。 細胞の活動によって生じる特異的な分子を網羅的に解析する手法。 ある生物の持つ全ての代謝産物(メタボライト)が名前の由来で、伝令RNAの発現データやプロテオームの解析だけでは細胞で何が起こっているのかは分かりません。しかしメタボロームのプロファイルは細胞のある瞬間の生理を明らかにすることができ、プロテオーム、トランスクリプトーム、メタボロームの情報を統合し、生体の完全な姿を描き出すことが可能になってきます。 ○トランスクリプトーム ドランスクリプトーム(transcriptome)とは、特定の状況下において細胞中に存在する全てのmRNA(ないしは一次転写産物、 transcripts)の総体を指す呼称。 ゲノムは原則として同一個体内のすべての細胞で同一だが、トランスクリプトームでは状況が異なり、同一の個体にあっても組織ごとに、あるいは細胞外からの影響に呼応して固有の構成をとっています。 ○トランスクリプトミックス トランスクリプトームに関する科学全般。 ○プロテオミクス ゲノム科学の進展とともにタンバタ質料学を系統的・包括的にとらえようとする研究領域。 ○ゲノム薬理学(Pharmacogenomics、PGx) 薬物応答と関連するDNA及びRNAの特性の変異に関する研究。 DNAの特性には以下が含まれる(ただし、これらに限定するものではない):一塩基多型(SNP)、短い繰返し配列の多様性(繰返し数の違い)、ハプロタイプ、DNAの修飾(例:メチル化)、塩基の欠失deletionまたは挿入insertion、コピー数の変異、細胞遺伝学的な再配列(例:転座translocation、重複duplication、欠失deletions、逆位inversions)。 RNAの特性には以下が含まれる(ただし、これらに限定するものではない):RNA配列、RNA発現量、RNAプロセシング(例:スプライシング、エディティング)、マイクロRNA量。 なお、薬理遺伝学(Pharmacogenetics、PGt)は、「ゲノム薬理学(PGx)の一部であり、薬物応答と関連するDNA配列の変異に関する研究」と定義される。
by yakuji-info
| 2014-01-21 00:32
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